La segunda temporada se estrenó el 13 de septiembre de 2005 y terminó el 23 de mayo de 2006. Durante la temporada, House trata de lidiar con sus sentimientos hacia su ex-novia Stacy Warner, quien, después de que House diagnostica a su esposo con «porfiria aguda intermitente», acepta un trabajo en el departamento legal del hospital.
La química entre Sela Ward y Laurie en los últimos dos episodios de la primera temporada fue lo suficientemente fuerte como para hacer que el personaje regresara por siete episodios de la segunda. La temporada fue un éxito de audiencias; «No Reason» fue visto por 25,47 millones de espectadores, el número más alto de la historia del programa hasta ese momento.3 La segunda temporada promedió 17,3 millones de espectadores por episodio, superando a la primera por un 30%. Esto la convirtió en el décimo programa más visto en la temporada televisiva 2005–2006.
Episodios
2x1AceptaciónSep 13, 2005
2x2AutopsiaSep 20, 2005
2x3Humpty DumptySep 27, 2005
2x4Es o no esNov 01, 2005
2x5El niño de papáNov 08, 2005
2x6Dar vueltasNov 15, 2005
2x7CazaNov 22, 2005
2x8El errorNov 29, 2005
2x9EngañoDec 13, 2005
2x10Problemas de comunicaciónJan 10, 2006
2x11Necesidad de saberFeb 07, 2006
2x12DistraccionesFeb 14, 2006
2x13No es oro todo lo que reluceFeb 20, 2006
2x14El sexo mataMar 07, 2006
2x15Sin pistasMar 28, 2006
2x16A salvoApr 04, 2006
2x17Apuesto el restoApr 11, 2006
2x18El sueño de los justosApr 18, 2006
2x19House contra diosApr 25, 2006
2x20Euforia (Parte 1)May 02, 2006
2x21Euforia (Parte 2)May 03, 2006
2x22Para siempreMay 09, 2006
2x23¿Quién es tu padre?May 16, 2006
2x24Sin razónMay 23, 2006